Otras Colagenopatías de Tipo II

Son muchos los distintos fenotipos (síndromes, enfermedades,…) provocados por algún tipo de mutación en el gen COL2A1.

Entre todos ellos hay características en común

En función de la posición en la que se localice la mutación en el gen, puede dar lugar a uno u otro fenotipo. Incluso un mismo fenotipo puede ser provocado por mutaciones en diferentes partes del gen COL2A1. Asimismo, puede haber del mismo síndrome diferentes manifestaciones, unas más leves, y otras más severas.

Aún así, no hay una relación muy directa y conocida hoy por hoy entre la posición de la mutación y las consecuencias de la misma dentro del mismo síndrome, aunque cada vez está más estudiado las diferentes mutaciones asociadas con cada síndrome.

Una misma mutación en dos personas, dando lugar al mismo síndrome, pudiesen tener un grado de afectación diferente, no existiendo a día de hoy una información más precisa para saber la severidad del síndrome en función de la mutación existente.

Se detallan a continuación algunas de las colagenopatías de tipo II existentes, adicionales al SEDC y al Síndrome de Stickler. En el caso de Stickler se han encontrado más de 200 mutaciones diferentes en el gen COL2A1 que causen la causa más común de sindrome de Stickler, el denomindado Stickler Tipo I. En el caso de SEDC han sido encontradas alrededor de 40 mutaciones diferentes en el gen COL2A1 que lo provoquen.

Poco a poco iremos trabajando para tener una sección más amplia de cada una de ellas, a medida que en la asociación tengamos casos de estas colagenopatías.

DISPLASIA KNIEST

Han sido encontradas más de 20 mutaciones en el gen COL2A1 que provocan dysplasia tipo Kniest.

La displasia de Kniest es una colagenopatía de tipo II grave, caracteriza por tronco y extremidades cortas, articulaciones prominentes e hipoplasia mediofacial (cara redondeada con raíz nasal plana).

La enfermedad es evidente desde el nacimiento. Paladar hendido (a veces asociado al síndrome de Pierre-Robin, ver este término), cifoescoliosis, osteoartritis prematura, miopía grave y sordera son rasgos comunes. La estatura de los pacientes es variable, pero suele ser muy inferior a la normal. La inteligencia es generalmente normal. La enfermedad se transmite de forma autosómica dominante y está causada por mutaciones en el gen COL2A1 (12q13.11-q13.2), que codifica para el colágeno tipo II.

El diagnóstico se hace en base a los datos radiológicos, que incluyen : epífisis grandes y deformes, cabeza femoral ausente, metáfisis femorales superiores ensanchadas, platispondilia y otras malformaciones vertebrales. Los estudios patológicos del cartílago muestran la presencia de inclusiones intracitoplasmáticas en los condrocitos y una matriz rica en vacuolas.

En los pacientes jóvenes, los rasgos clínicos y radiológicos son similares a los de la displasia oto-espondilo-megaepifisaria, pero en este último caso, la miopía está ausente.

La mayoría de los casos se deben a mutaciones heterocigotas de novo del gen COL2A1, pero los padres afectados deben estar informados de un riesgo de recurrencia del 50%. El diagnóstico molecular prenatal es posible en las familias en las que la mutación responsable ya ha sido identificada. La micromelia se puede detectar durante el segundo trimestre del embarazo y el escáner TC del feto puede ser útil para el diagnóstico.

El tratamiento es sólo sintomático. El pronóstico depende de la presencia de malformaciones en las articulaciones y anomalías vertebrales.

 

DISPLASIA ESPONDILO EPIMETAFISARIA STRUDWICK

Se han encontrado al menos seis mutaciones en el gen COL2A1 que causan displasia espondiloepimetafisaria, tipo Strudwick.

Este trastorno del crecimiento óseo se caracteriza por enanismo, anomalías esqueléticas y problemas de visión.

Las mutaciones del gen COL2A1 que causan displasia espondiloepimetafisaria, tipo Strudwick, todas cambian aminoácidos individuales en la cadena pro-alfa1 (II) del colágeno tipo II.

Específicamente, el aminoácido glicina se reemplaza con un aminoácido diferente en una de las varias posiciones del mismo en esta cadena de colágeno.

Estas sustituciones de aminoácidos inhiben la formación de moléculas de colágeno estables, de triple hélice, tipo ropelike.

Esta alteración en el colágeno tipo II evita que los huesos y otros tejidos conectivos se desarrollen adecuadamente, lo que provoca los signos y síntomas de la displasia espondiloepimetafisaria de tipo Strudwick.

DISPLASIA CZECH

Una mutación específica del gen COL2A1 causa “displasia Czech”, una condición que afecta la función de las articulaciones y el desarrollo óseo.

Este cambio genético es heredado de un padre que tiene la condición.

La mutación sustituye al aminoácido arginina por el aminoácido cisteína (escrito como Arg275Cys o R275C) en la cadena pro-alfa1 (II).

El efecto de la mutación es desconocido, aunque los investigadores especulan que podría interferir con la capacidad de la cadena de colágeno para formar una molécula procolageno.

Las moléculas de procolageno son necesarias para producir colágeno tipo II maduro.

Una alteración en la producción de colágeno tipo II puede perjudicar el desarrollo óseo y del cartílago, causando los signos y síntomas de la “displasia Czech”

ACONDROGÉNESIS

Al menos 18 mutaciones en el gen COL2A1 han sido encontradas como causa de una forma de acondrogénesis conocida como tipo 2 o tipo “Langer-Saldino”

Este extraño desorden del desarrollo de los huesos es caracterizado por brazos y piernas muy cortas, pecho estrecho con pequeñas costillas, pulmones infradesarrollados, y una falta de osificación normalizada de los huesos en la columna vertebral y la pelvis.

De estas abnormalidades, se desprenden problemas de salud muy serios, y los niños pequeños con acondrogénesis normalmente mueren antes de nacer o pronto después de su nacimiento.

HIPOCONDROGÉNESIS

Se ha encontrado al menos 18 mutaciones en el gen COL2A1 que causan hipocondrogenesis, un trastorno grave del crecimiento óseo caracterizado por un cuerpo pequeño, extremidades cortas y formación ósea anormal en la columna vertebral y la pelvis.

Algunas mutaciones eliminan parte del gen COL2A1 o conducen a una cadena pro-alfa1 (II) que carece de segmentos críticos.

Otras mutaciones cambian uno de los aminoácidos usados para formar la cadena pro-alfa1 (II). Específicamente, el aminoácido glicina se reemplaza con un aminoácido diferente en una de sus posiciones en esta cadena de colágeno.

Todas estas mutaciones interfieren con la formación de moléculas de colágeno tipo II maduras de triple hélice, lo que da como resultado las características de la hipocondrogenesis al afectar tejidos que son ricos en colágeno de tipo II.

ENFERMEDAD DE LEGG-CALVÉ-PERTHES

Las mutaciones en el gen COL2A1 pueden ser características de la enfermedad de Legg-Calvé-Perthes.

Este trastorno comienza en la infancia y se caracteriza por la ruptura del extremo superior del hueso del muslo en la articulación de la cadera (llamada cabeza femoral), dando lugar a dolor de cadera y cojera.

Las mutaciones genéticas implicadas en la enfermedad de Legg-Calvé-Perthes cambian los aminoácidos individuales en la cadena pro-alfa1 (II) del colágeno tipo II. Aunque la proteína alterada todavía se incorpora en las fibras de colágeno, las fibras pueden ser menos estables de lo normal.

Los investigadores especulan que la ruptura del hueso característico de la enfermedad de Legg-Calvé-Perthes es causada por el flujo sanguíneo alterado a la cabeza femoral, que conduce a la muerte del tejido óseo (osteonecrosis).

Sin embargo no está claro cómo el colágeno tipo II anormal está involucrado en este proceso o por qué las caderas son afectadas específicamente.

DISPLASIA ESPONDILO PERIFÉRICA

Se ha encontrado que al menos cuatro mutaciones en el gen COL2A1 causan displasia espondiloperíferica.

Este trastorno del crecimiento óseo se caracteriza por platispondilia, braquidactilia, estatura baja y otras anomalías esqueléticas.

Todas las mutaciones del gen COL2A1 asociadas con displasia espondilo-periférica se producen en una región de la cadena pro-alfa1 (II) denominada dominio propeptídico-C.

El dominio C-propeptídico es necesario para que las cadenas pro-alfa1 (II) se unan (se unan) entre sí para formar colágeno tipo II.

Las mutaciones conducen a la producción de una cadena pro-alfa (II) anormalmente corta que no puede ser incorporada en fibras de colágeno tipo II.

Como resultado, las células producen una cantidad reducida de colágeno tipo II. En lugar de formar moléculas de colágeno, las cadenas pro-alfa1 (II) anormales se acumulan en los condrocitos.

Estos cambios interrumpen el desarrollo óseo normal, resultando en las anomalías esqueléticas que ocurren en la displasia espondiloperíferica.

DISPLASIA PLATISPONDÍLICA TIPO TORRANCE

Se han identificado más de 10 mutaciones en el gen COL2A1 en personas con displasia esquelética letal platispondílica, tipo Torrance.

Este desorden severo del crecimiento del hueso se caracteriza por los brazos y las piernas muy cortos, un pequeño pecho con las costillas cortas, los huesos pélvicos subdesarrollados, los dedos y los dedos de los pies inusualmente cortos (braquidactilia), huesos espinales aplastados (platispondilia), y una curvatura exagerada de la parte inferior de la espalda (lordosis).

Todas las mutaciones asociadas con esta condición se producen en una región de la cadena pro-alfa1 (II) denominada dominio C-propeptídico.

Muy a menudo, las mutaciones cambian un único aminoácido en la cadena pro-alfa1 (II).

Estas mutaciones del gen COL2A1 conducen a la producción de una versión anormal de la cadena pro-alfa1 (II) que no puede ser incorporada en fibras de colágeno tipo II. Como resultado, se produce una cantidad reducida de colágeno de tipo II. En lugar de formar moléculas de colágeno, las cadenas pro-alfa1 (II) anormales se acumulan en las células formadoras de cartílago (condrocitos).

Estos cambios alteran el desarrollo óseo normal, dando como resultado las anormalidades esqueléticas características de la displasia esquelética letal platispondílica, tipo Torrance.

OTRAS ENFERMEDADES

Mutaciones en el gen COL2A1 a veces pueden dar lugar a una condición conocida como necrosis avascular de la cabeza femoral, que es similar a la enfermedad de Legg-Calvé-Perthes (descrita anteriormente), pero comienza en la edad adulta. Ambas condiciones pueden ocurrir en la misma familia. Al igual que la enfermedad de Legg-Calvé-Perthes, la necrosis avascular de la cabeza femoral hace que los extremos superiores de los huesos de los muslos (fémur) se descompongan debido a un suministro sanguíneo inadecuado y una reparación ósea deficiente. Puede causar dolor con cojera y causar que las piernas sean de longitud desigual. Una mutación conocida por ser responsable de la forma hereditaria de este trastorno altera la secuencia de aminoácidos en la cadena pro-alfa1 (II) del colágeno tipo II. Se desconoce exactamente cómo el colágeno tipo II irregular afecta a las articulaciones de la cadera y resulta en este trastorno.

En algunas personas, las variaciones en el gen COL2A1 pueden aumentar el riesgo de desarrollar osteoartritis prematura, una enfermedad degenerativa del cartílago articular que ocurre en la edad adulta temprana o más pronto. Las variaciones en este gen dan lugar a cambios de aminoácidos en la cadena pro-alfa1 (II) del colágeno tipo II. Se cree que estos cambios en las fibras de colágeno en las articulaciones desempeñan un papel en la erosión del cartílago articular, dando como resultado los signos y síntomas de la osteoartritis.

Las mutaciones en el gen COL2A1 también pueden resultar en una condición llamada desprendimiento retinal regmatógeno dominante autosómico. El desprendimiento de retina regmatógeno ocurre cuando la retina (la parte del ojo que detecta la luz y el color) se desgarra y se desprende de la parte posterior del ojo, dando lugar a dificultades de visión ya veces ceguera. Las mutaciones que resultan en colágeno tipo II anormal afectan el desarrollo y la función del ojo.